《天然•化学》杂志报导陈鹏课题组最新研究进
来源:大竹网 发表于2019-07-08 08:11:49 编辑:伊布
摘要: 使用化学小分子调控生物大分子是化学与生命科学穿插领域内长时间重视的问题,而如安在活体环境下完成高度特异的调控是现在面对的最大应战之一。

 

《天然•化学》杂志报导陈鹏课题组最新研究进展

 

《天然•化学》杂志报导陈鹏课题组最新研究进展

 

《天然•化学》杂志报导陈鹏课题组最新研究进展

使用化学小分子调控生物大分子是化学与生命科学穿插领域内长时间重视的问题,而如安在活体环境下完成高度特异的调控是现在面对的最大应战之一。2019年3月16日,北京大学化学与分子工程学院陈鹏课题组在《天然?化学》杂志在线宣布了题为“Palladium-triggered deprotection chemistry for protein activation in living cells”的研讨论文,初次使用小分子钯催化剂激活了活细胞内的特定蛋白质。

作为生物体内含量最多的一类生物大分子,蛋白质简直参加了一切的生命活动,因而“在体”研讨与调控其活性及生物功用含义严重。与开展较为老练的蛋白质活性抑制剂及相应的“功用缺失性”研讨比较,小分子激活剂关于研讨蛋白质的结构与功用更为有用。这首要是因为后者可以在活细胞及活体动物、安排内完成“功用取得性”研讨,然后为方针蛋白质在天然环境下的功用及其在生命活动中扮演的人物供给更精确和详尽的信息。但是,经过小分子完成蛋白质的原位激活是一项极具应战性的使命,现在大多数成功的比如都来源于大规模小分子库挑选而取得的针对某一特别蛋白质靶标的“别构剂”,而没有一种广泛适用于不同类型蛋白质的普适性小分子激活战略。

陈鹏课题组一向致力于开发适用于活细胞环境的蛋白质化学反响。在本作业中,他们将根据钯催化剂的”脱维护反响”与非天然氨基酸定点刺进技能相结合,经过优化生物相容的小分子钯催化剂和化学维护基团,成功开展了一种活细胞内的普适性蛋白质激活技能。该办法经过将一种带有化学维护基团的赖氨酸(炔丙基碳酸酯-赖氨酸,Proc-赖氨酸)以非天然氨基酸的方式定点替代方针蛋白质上要害活性位点的天然赖氨酸,使蛋白质的活性处于“封闭”状况。使用可以高效催化“脱维护反响”的钯化合物,他们在活细胞内完成了蛋白质侧链的原位脱维护反响(Proc-赖氨酸向天然赖氨酸的转化),使该蛋白质从头回到“敞开”状况,完成“原位”激活。这一战略的优势在于将非天然氨基酸直接刺进了方针蛋白质酶的催化活性位点,使其处于彻底“封闭”的状况;而在激活过程中只需发生少数的处于“敞开”状况的蛋白质就足以对其功用及相关生物学功用进行研讨。

根据小分子钯催化剂的活细胞蛋白质特异激活技能

在研讨中,他们将该战略用于多种含有要害赖氨酸残基的蛋白质酶的激活,证明了该办法具有很强的普适性。接着,他们使用此技能深入研讨了一种细菌三型分泌系统的毒素效应蛋白OspF(磷酸丝氨酸裂解酶)对宿主细胞内的胞外信号调理激酶(Erk)参加的信号转导通路的影响。往后他们拟将这一战略拓宽到赖氨酸以外的蛋白质侧链上及其他生物大分子上,然后进一步进步该办法的适用范围。

该作业为开展蛋白质的小分子激活办法,尤其是适用于活细胞及活体的激活战略,供给了新的思路,为“在体”调控蛋白质活性供给了新的东西。北京大学化学与分子工程学院10级博士研讨生李劼是该论文的榜首作者。该项作业得到了国家天然科学基金委、科技部、教育部、北大-清华生命科学联合中心的赞助。

修改:舍予

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